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Estudio de la Eficacia del Glucantime solo y en combinación con el Allopurinol en el tratamiento de la Leishmaniasis Mucocutánea 

Dr. Rubén Zeballos Vasconcellos (*)
Dr. Luis Valda Rodríguez (**)
Dr. Felix Rollado Garabito (***)

* Dermatólogo C.N.S. - Oruro
** Jefe de la Unidad de Dermatología Hospital Universitario de Clínicas La Paz
*** Dermatopatólogo de la Unidad de Dermatología Hospital Universitario 
de Clínicas La Paz

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Resumen

La Leishmaniasis Tegumentaria Americana Constituye una patología parasitaria importante por su frecuencia y repercusión socioeconómica, hechos que han justificado su inclusión por la OMS entre las 6 enfermedades de control prioritario. La droga mas utilizada en Latino América es el Glucantime pero se reportan recidivas en porcentaje elevados. 

El Allopurinol ha demostrado ser un leishmanisida especifico IN Vitro. En un estudio abierto, randomizado y comparativo para evaluar la seguridad, tolerancia y eficacia del Glucantime solo y en combinación con Allopurinol enpacientes con Leishmaniasis Mucocutánea, en un período de 1 año y en 26 pacientes divididos en dos grupos se administro Glucantime solo y Glucantime mas Allopurinol. 

Se comenta los resultados obtenidos, la eficacia, seguridad, tolerancia, y la comparación con otras drogas antileishmaniasicas. 

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Introducción

La Leishmaniasis del Nuevo Mundo, o Tegumentaria Americana o Mucocutánea se presenta en varias formas clínicas en un gran área geográfica, desde el Sudeste de los Estados Unidos, hasta el norte de Argentina. Las manifestaciones vistas en el hombre varían, desde una pequeña ulceración cutánea superficial, como la úlcera del Chiclero debida a Leishmania mexicana, hasta una infección mucosa mutilante debida a Leishmania brasiliensis brasiliensis. 

Un alto número de casos son reportados en muchas áreas de Centro y Sud América, en los cuales la enfermedad es ahora considerada, un problema de salud pública. (1) (2) (3). La Leishmaniasis Tegumentaria Americana constituye una patología parasitaria importante por su frecuencia y repercusión socioeconómica, hechos que han justificado su inclusión por la O. M. S. Entre las 6 enfermedades de control prioritario. 

La droga mas utilizada en Latino - América es el Antimoniato de Meglumina, pero se reportan recidivas en porcentajes elevados especialmente para la Leishmania brasiliensis brasiliensis que es el agente causal de la Leishmaniasis Mucocutánea predominante en nuestro país. (4). 

Otras drogas empleadas incluyen a la Anfotericina B, Pamoato de cicloguanil, Pentamidina, Rifampicinas, Nifurtimox, Metronidazol , Ketoconazol, Clofazimina, Benzoniadazol, Aminoquinoleinas, Allopurinol, Allopurinol ribosa, (5) (6) (7 ) ( 8 ). El tratamiento de la Leishmaniasis Cutánea y Mucocutanea requiere por lo menos la administración parenteral diaria de 20 mg. de Antimonio base /kg/ día durante 20 días, pero se reportan casos de que es dosis insuficiente para el tratamiento de pacientes afectados con Leishmaniasis Mucocutánea ( 4 ). 

La evaluación del Allopurinol como una nueva droga potencial para el tratamiento de la Leishmaniasis, esta basada en estudios acerca de los caminos bioquímicos y enzimologicos del metabolismo de las purinas de los ácidos nucleicos en los parásitos causantes de la Leishmaniasis. Dado que el parásito es capaz de utilizar el Allopurinol como un substrato inicial para formar ribosomas de Allopurinol es un candidato atractivo como droga antileishmaniasica. ( 7 ). 

El Allopurinol es un análogo de la hipoxantina, y es oxido en la segunda posición, por la xantino - oxidado, para formar oxipurinol. La Inhibición de la xantino - oxidasa, explica los mayores efectos farmacológicos del Allopurinol. 

La ausencia de la xantinoidasa en la Leishmania indica que el mecanismo de acción de este componente en estos organismos, no esta relacionada con la del huésped humano. En estos protozoarios, es convertido en nucleotidos e incorporado dentro del ácido nucleico. Los nucleótidos del Allopurinol y del oxipurinol, se forman en los humanos, pero en concentraciones dentro el rango de 10e-8, bastante bajos a la constante de afinidad de la enzima, en los caminos metabólicos a los cuales estos nucleótidos teóricamente deben ingresar. (10) 

Por estas razones, la diferencia en las rutas metabólicas del Allopurinol en humanos y hemoflagelados, y la formación de pirazolo - pirimidina, por el hemoflagelado es que este componente es considerado específico en su actividad antiparasitaria, y no debe tener efectos indeseables en el huésped humano en relación al metabolismo del parásito. El Antimoniato de Meglumine (GLUCANTIME) que es un antimonial pentavalente actúa interviniendo en el metabolismo enzimatico de las Leishmanias especialmente inhibiendo el metabolismo de la glucosa, es la terapia actual que se elige para la Leishmaniasis Cutánea. 

Aunque los índices de curación son generalmente altos, las recaídas y la falta de respuesta son comunes. Se espera que la combinación de estas drogas puedan dar como resultado un alto índice de curaciones con pocas o ninguna recaída. Potencialmente las dosis pueden mantenerse bajas, reduciendo en consecuencia el tiempo que se pasa hospitalizado. 

El propósito de este estudio es investigar la eficacia y la seguridad del Allopurinol en combinación con el Glucantime en el tratamiento de la Laishmaniasis Mucocutánea, el estudio compara la eficacia del Allopurinol en combinación con el Glucantime, para un segundo grupo de pacientes tratados con un estándar de Glucantime. 

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Material y métodos

En el Servicio de Dermatología del Hospital de Clínicas Universitario de la ciudad de La Paz, en un período de 1 año se realizó un estudio, abierto, randomizado y comparativo para evaluar seguridad, tolerancia del Glucantime solo y en combinación con Allopurinol en pacientes con Leishmaniasis Mucocutánea, siguiendo un protocolo que esta limitado a personas infectadas con Leishmania Brasiliesis brasiliensis, realizando por selección de pacientes de áreas endémicas. Sin limitación con respecto a la duración de la enfermedad previo el ingreso al estudio. 

Siguiendo criterios de admisión y exclusión los pacientes son adultos (edad entre 15 - 60 años) con Leishmaniasis comprobada por cultivo, biopsia o prueba de DNA. No recibieron Anfotericina B, Allopurinol, Antimoniales Pentavalentes o Ketoconazol en los seis meses previos. 

Lesiones únicas o múltiples y en cualquier parte del cuerpo, se explicó a los pacientes acerca del propósito y riesgo del estudio, así como de su seguimiento posterior al tratamiento; se excluyeron los pacientes que no proporcionaron consentimiento escrito, conocimiento o sospecha de alergia o respuesta idiosincrática a cualquier de los dos fármacos, embarazadas o criando bebes, pacientes con enfermedades concomitantes serias como TB, nefropatías, hepatopatía, cardiopatía, alcoholismo o cualquier enfermedad que requiere tratamiento. Pacientes con rash cutáneo pre-existente o patología cutánea con excepción de dermatosis menores. 

El número de pacientes es de 13 en cada grupo. Para la administración de fármacos, cada paciente fue internado en el Servicio de Dermatología, la internación promedio es de 40 días que es el tiempo en que se realizan exámenes previos, y el tiempo en que se administran las drogas. 

Los regímenes de tratamiento son: -

  • Allopurinol 20 mg/kg/día divididas en 4 dosis por 30 días, mas Glucantime (Sb antimonio base 20 mg/kg/día) concurrentemente por un total de 30 días. 
  • Glucantime (20 mg Sb antimonio base/kg7día) en dosis única intramuscular por un total de 30 días. 

Para la evaluación clínica de los pacientes cada uno fue objeto de un examen físico completo previamente al ingreso al estudio. Se hallaron en pesos de 40 a 80 kg y dentro del 20% del peso ideal para su estatura de acuerdo a standard locales. El paciente firmó su consentimiento escrito. 

Los fármacos se proporcionaron en el servicio, con evaluaciones adicionales en el primero, tercero, sexto y doceavo meses luego de terminado el tratamiento. Las evaluaciones clínicas fueron efectuadas de acuerdo al esquema procedimental. La evaluación clínica incluye historia clínica completa, evaluación del estado mental y físico, así como un ECG, previos al ingreso del paciente. 

Presión arterial, pulso, respiración y temperatura fueron frecuentemente controlados durante los días de tratamiento. 

Figura N° 1



 


Leishmaniasis Mucocutánea: Paciente de 23 años. Colono, labrador Alto Beni 

Los exámenes complementarios realizados comprenden: Ionograma, SGOT SGPT, fosfatasas alcalinas, BUN, ácido úrico, bilirrubina total y creatinina sérica de acuerdo a protocolo. 
Urinaliasis incluye: cilindros, cristales, GR, HB, GB, ph, glucosa y proteínas. Los criterios diagnósticos de no ser posible la demostración de los parásitos, se utilizó criterio clínico en base a la epidemiología, evidencia de Leishmaniasis previa u otra información importante para el clínico. Los criterios inmunológicos se utilizaron en forma complementaria. 

Se realizó una biopsia para demostrar la histopatología de las lesiones. Al momento de la evaluación clínica inicial, la lesión fue medida en dos dimensiones (en cm). Con sus respectivas fotografías. El diagnóstico parasitológico será positiva para el frotis, cultivo o prueba de DNA para los parásitos. El diagnóstico inmunológico en base a la Intradermoreacción de Montenegro, Inmunofluorescencia indirecta. 

Para la evaluación de la eficacia la curación esta definida como el restablecimiento clínico completo de la lesión (cicatriz), con desaparición del edema, induración y otros signos de inflamación, y la ausencia de parásitos con cultivo negativo o prueba de DNA negativa de material de aspiración de la lesión en regresión en los tres meses posteriores a la finalización del período de tratamiento. Una curación definitiva se considera si la lesión no muestra recurrencia luego del año de seguimiento post terapia. La remisión se define como la reducción en el tamaño de la lesión a los tres meses de post-terapia, con cicatrización incompleta y/o persistencia de parásitos al cultivo o prueba del DNA en la lesión. 

El fracaso terapéutico se define como la falta de respuesta clínica al tratamiento y la persistencia de parásitos en el cultivo o prueba de DNA a los tres meses post-terapia. 

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Resultados

En un Período de un año se realizó tratamiento antileishmaniásico a 26 pacientes clínica, epidemiologicamente y laboratorialmente con diagnóstico de Leishmaniasis Mucocutánea, divididos en dos grupos de 13 pacientes por grupo seleccionados al azar. Un grupo recibió tratamiento solo con Glucantime, en el cual el promedio de edad fue de 36 años (entre 17-60 años), 12 pacientes fueron del sexo masculino y 1 de sexo femenino, el control se realizó en 1 paciente a los 6 meses, en 2 pacientes el control a los 3 meses, en 5 pacientes al mes de concluir el tratamiento, en 4 pacientes el control solo al terminar el tratamiento, 1 paciente fue fracaso terapéutico. 

En tres pacientes hubo curación, en 9 pacientes hubo remisión, y en 1 paciente hubo fracaso terapéutico. El segundo grupo recibió tratamiento con Glucantime y Allopurinol en el cual el promedio de edad fue de 32 años (entre 16-53 años), 12 pacientes fueron del sexo masculino y 1 del sexo femenino, 2 pacientes a los 12 meses, 2 pacientes a los 3 meses, 2 pacientes a los tres meses, 3 pacientes solo al término del tratamiento, 2 pacientes fue fracaso terapéutico. En 2 pacientes hubo curación definitiva, en 2 pacientes curación, 7 pacientes en remisión, 2 pacientes como fracaso terapéutico. 

Cuadro N° 1
Glucantime - Control
Resultados Preliminares
Servicio de Dermatología Hospital Universitario de Clínicas
La Paz - Bolivia
EDAD SEXO CONTROL CURACION CURACION REMISION FRACASO LABORATORIO
        Definit.     Terapeu. IDR. IFI.
1 17 M FT -- -- Si -- 11-11 1/80-1/80
2 17 F 1a -- -- Si -- 5-(-) 1/80-1/80
3 20 M 1a -- -- Si -- 5-0 1/20-1/40
4 23 M FT -- -- Si -- 3-3 1/80-1/80
5 24 M 3a -- Si -- -- (-)-(-) 1/18-1/80
6 32 M FT -- - Si -- 10- (-) 1/20-2/40
7 32 M 1a -- -- Si -- (-)-3 1/80-1/20
8 37 M -- -- -- -- Si -- --
9 45 M 1a -- -- Si -- 5-10 1/40-1/40
10 47 M 3a -- Si - -- 10-10 1/80-1/40
11 55 M 6a -- Si -- -- 12/7 1/40-1/20
12 58 M FT -- -- Si -- (-)-(-) 1/160-1/160
13 60 M 1a -- -- Si -- 20-10 1/40-1/80

* Antes y después del tratamiento

CUADRO N° 2
Glucantime Allopurinol
Resultados Preliminares Servicio de Dermatología
Hospital Universitario de Clínicas
La Paz - Bolivia
EDAD SEXO CONTROL CURACION CURACION  REMISION FRACASO LABORATORIO
        Definit.       IDR IFI
1 16 F      12a Si -- -- -- 10-10 1/40-1/40
2 18 M      12a Si -- -- -- 20-10 1/20-1/20
3 21 M 3a -- Si -- -- 10-10 1/260-1/40
4 28 M FT -- -- Si -- 9-(-) 1/80-1/80
5 29 M 6a -- Si -- -- 10-5 1/18-1/40
6 29 M 1a -- -- Si -- 10-(-) 1/160-1/80
7 29 M -- -- -- -- Si -- --
8 31 M 1a -- -- Si -- 15-12 1/320-1/80
9 33 M 1a -- -- Si -- 5-12 1/80-1/40
10 34 M FT -- -- Si -- 15-(-) 1/80-1/80
11 44 M 6a -- -- Si -- 15-12 1/80-1/80
12 48 M 3a -- -- -- Si -- --
13 53 M FT -- -- Si -- (-)-(-) 1/80-1/40

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Discusión

De los 26 pacientes que fueron sometidos al tratamiento divididos en dos grupos, el grupo que recibió solo Glucantime se produjeron 3 curaciones y en el grupo que recibió Glucantime mas Allopurinol se produjeron 2 curaciones (leer Curación). En el grupo que recibió Glucantime se producieron 9 remisiones y en el grupo que recibieron Glucantime mas Allopurinol se produjeron 7 remisiones. (leer remisión). En el grupo que recibió glucantime hubo 1 fracaso terapéutico, en el grupo que recibió Glucantime mas Allopurinol hubo 2 fracasos terapéuticos. 

Es necesario recalcar que el grupo que recibió Glucantime mas Allopurinol se controló 2 pacientes hasta los 12 meses, en el grupo que recibió Glucantime el control máximo fue de seis meses. No hubo mayor preponderancia de la edad, y no se pude hablar de sexo ya que en ambos grupos predominaron los varones. Aparentemente seria mas efectivo el tratamiento combinado, así como el que mas efectos colaterales presentó (Fracaso terapéutico). 

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Conclusiones

De acuerdo a lo observado vemos: 

  • La asociación del Glucantime mas Allopurinol parece ser mas efectiva que el uso del Glucantime solo. 
  • Parece ser igual a otras antileishmaniásicas con ligera ventaja, pero inferior al de la Anfotericina B.
  • Se acorta el tiempo de internación. 
  • La seguridad es menor que la del Glucantime solo. 
  • La tolerancia es menor que la del Glucantime solo. 6. La eficacia es superior a la del Glucantime solo. 

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Bibliografía

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Revisado:01/07/2008