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Oxico Nítrico.....¿Noble o villano?

Dr. Antonio Dubravcic-Luksic 
Ex Catedrático de la Carrera de Medicina. Universidad Mayor Real y Pontificia de San Francisco Xavier de Chuquisaca (Bolivia) 
Socio de Instituto Médico "Sucre" 
E.mail:  dubra@mara.scr.entelnet.bo  
Palabras clave: Oxido Nítrico. Biología. Fisiología

 Summary

Nitric oxide should be considered the most important endogenous vasodilator. Its activity has been known through compounds utilized clinically for more than 100 years.  In vascular tissue, there is continual utilization of L-arginine.  This stimulates nitric oxide production and, at the same time, plays an important role in the regulation of  arterial pressure.  It has been demonstrated that nitric oxide prevents plaque adhesion - nitric oxide produced by macrophages acts as a cytotoxic toward some microorganisms. 

Resumen

 El óxido nítrico es considerado como el vasodilatador endógeno más importante, cuya acción se conoce por los compuesto utilizados en la clínica desde hace más de 100 años. En el tejido vascular existe una utilización continua de L-arginina que estimula la producción del óxido nítrico, al mismo tiempo juega un papel importante en la regulación de la presión arterial. 

Se ha demostrado que el óxido nítrico se opone a la adhesión plaquetaria, el óxido nítrico producido por los macrófagos actúa como un citotóxico para ciertos microorganismos.

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Introducción

Hasta hace unos 12 años, el óxido nítrico, era considerado sólo como un producto de degradación resultante de la combustión de los derivados del petróleo, que aparece en los gases de escape de los motores, por consiguiente un contaminante tóxico de la atmósfera, que causa la lluvia ácida y que destruye la capa de ozono. El óxido nítrico (NO) es considerado por los biólogos como un elemento químico favorable, desde que se conoce de su producción en el organismo humano y animal, corresponde a una molécula transmisora en los vasos sanguíneos, donde su formación continua por las células endoteliales, actúa sobre las células musculares subyacentes para mantener la vasodilatación y el flujo sanguíneo. 

El NO ejerce también un papel importante en los mecanismos inmunes de defensa: los macrófagos, cuando ellos están activados, pueden sintetizar grandes cantidades de óxido nítrico, que se usa como una molécula asesina para destruir microorganismos. Los efectos beneficiosos de algunos fármacos como la nitroglicerina en la angina de pecho, se conocen desde 1867, pero recién ahora se ha establecido que actúa por la liberación de NO en la pared vascular, sustituyendo quizás un déficit endógeno de NO. Curiosamente este gas se usa por inhalación para corregir la hipertensión pulmonar aguda (1).

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Antecedentes históricos

El Instituto Karolinska, concedió el "Premio Nobel de Medicina 1998" a Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro y Ferid Murad por sus descubrimientos sobre las implicaciones del óxido nítrico (NO) como molécula señalizadora en el sistema cardiovascular. 

Robert F. Furchgott (2.3), de 83 años de edad, que trabaja en el Departamento de Farmacología del Centro Médico de la Universidad de Nueva York, fue el primero en describir en un artículo publicado en 1980, en la revista Blood Vessels, la existencia de un "Factor de relajación derivado del endotelio" (EDRF), que determina la relajación de las células del músculo vascular liso. Ferid Murad(2.4), de 63 años, que desempeña sus funciones en el Departamento de Farmacología de la Universidad de Texas, en 1977 inició una estrecha colaboración con Furchgott, en las investigaciones vinculadas con el óxido nítrico. 

Los hallazgos de Murad, demostraron que la nitroglicerina y otros agentes vasodilatadores, se hallan relacionados con la liberación del óxido nítrico. Louis J. Ingarro(2.5), de 58 años de edad, trabaja en el Departamento de Farmacología de la Universidad de Los Angeles, independientemente de Furchgott, expuso que el Factor de relajación derivado del endotelio (EDFR), descrito por aquel, se identificaba con el óxido nítrico, Por su parte Salvador Mondaca en la Universidad de Londres, realizaba sus investigaciones dirigidas a demostrar también que el EDRF era lo mismo que el No. (2)

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El endotelio

Hasta hace poco el endotelio era considerado simplemente como un contenedor inerte de la sangre o también como una barrera selectiva para el plasma y elementos figurados de la sangre, que permite el intercambio de nutrientes y desechos. Los estudios realizados por diferentes investigadores confirman que el endotelio desempeña las funciones de una verdadera glándula endocrina (4.5). Extendido ocupa una superficie igual a la de un campo de fútbol, tiene aproximadamente 1013 células y pesa en un adulto alrededor de 3.5 Kg. (corresponde al 5% del peso corporal total de un adulto de 70 Kg.). 

Las células endoteliales viven aproximadamente 30 años y son las encargadas de mantener el equilibrio vasomotor, con un predominio neto del NO y del resto de sustancias vasodilatadoras. Las células endoteliales se van regenerando con los años, perdiendo su capacidad de vasodilatación y antiaterogenética (14).
La superficie de las células endoteliales se halla tapizada de receptores, lo que condiciona que innumerables actividades fisiológicas se lleven a cabo en el endotelio. En forma esquemática las mismas se reducen a lo siguiente: 

  • Fisiología del tono vascular
    El endotelio sintetiza y libera substancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras, relacionadas con el tono y la estructura cardiovascular. Alteraciones en estos mecanismos tienen importancia en la patogenia de la hipertensión arterial, de la arteriosclerosis y trastornos hemodinámicos en la sepsis (6.7).
  • Fisiología de la inmunidad
    Existe una estrecha relación de las células endoteliales con las células inmunitarias, polimorfonucleares y macrófagos, de ella, surge la explicación de los mecanismos fisiopatológicos de algunas enfermedades sistémicas, como ser las del tejido conectivo, las vasculitis y la sepsis. (6.8) 
  • Fisiología de la coagulación
    Las plaquetas, el endotelio y los factores que intervienen en la coagulación, mantienen una marcada vinculación, destinada a precautelar el flujo de la sangre, a través del equilibrio homeostático. El desequilibrio determinará hemorragia o trombosis (6.8.9)

Desde 1980, se tiene conocimiento que la Aceltil-colina y otras sustancias vasoactivas actúan sobre el endotelio, y requieren de él para producir efectos vasodilatadores y/o vasoconstrictores. Del equilibrio de ambos depende el tono vasomotor, y el disbalance entre las respuestas vasoactivas, condicionará la presencia de enfermedades cardiovasculares como la hipertensión arterial, la insuficiencia cardiaca y la arteriosclerosis (5.6)
El descubrimiento del NO como una molécula transmisora se basó en cuatro pilares de investigación:

  • Nitratos endógenos
    Las primeras investigaciones se remontan a 1916, donde se establece que en el organismo existe una producción endógena de nitratos (NO3-). Durante mucho tiempo se pensó que el exceso de nitratos era producido por microorganismos intestinales. 
    Tannenbaum y col (10) demostraron que el nitrato se sintetizaba principalmente fuera del intestino, observaron un incremento de unas nueve veces más en la excreción de nitratos en los pacientes que padecían de fiebre y diarreas, en igual forma, los macrófagos cuando están inmunoestimulados, producen altas cantidades de nitritos y nitratos
  • Factor relajante derivado del endotelio (EDRF)
    En 1980 Furchgott y Zawadzki (2) demostraron que el endotelio era esencial para la acción vasodilatadora de la acetilcolina, la eliminación del endotelio evita el efecto relajante de la acetilcolina y más bien induce a una vasoconstricción. La estimulación de las células endoteliales causa la liberación de una substancia a la que Furchgott denominó "Factor relajante derivado del endotelio". La naturaleza química del EDRF no se descubrió hasta 1987, cuando Furchgott e Ignarro señalaron independientemente que el EDRF y el NO eran similares en sus propiedades biológicas. Posteriormente Mondaca confirmaba que el NO y el EDRF eran lo mismo y que la L-arginina era su precursor (2.11.13)
  • Endotelinas
    Las endotelinas (ET) constituyen las substancias vasoconstrictoras más potentes identificadas hasta el momento. Esta familia de péptidos fue descubierta hace 10 años, se conocen sus propiedades, desde la síntesis hasta el modo de acción; cuando se produce un daño en el endotelio, por ejemplo por la fricción o el roce de los elementos figurados de la sangre o por acción del "shear stress" (estrés de estiramiento parietal), se libera una substancia denominada endotelina, con propiedades vasoconstrictoras. La endotelina constituye una substancia elaborada por aminoácidos, por acción de una enzima - muy similar a la convertidora- se transforma en endotelina I, que tiene mucha similitud con la angiotensina II, por lo tanto tiene una acción fundamentalmente vasoconstrictora, actúa sobre la proteína G (Calmodulina), alterando la entrada del calcio a las células del músculo vascular liso (12).

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Síntesis y liberación de Oxido Nítrico (NO)

El óxido nítrico es el primer gas descrito como neurotransmisor, es una de las diez moléculas más pequeñas de la naturaleza, componente del smog y la lluvia ácida (14). 

El precursor del NO es la L-Arginina, en la síntesis interviene la óxido nítrico sintetasa (NOs) de la que existen dos isoformas, una que se encuentra en el endotelio vascular y en las neuronas, denominada isoforma constitutiva, que actúa por períodos breves, enviando señales a las células adyacentes, produciendo vasodilatación o neurotrasmisión. La otra encontrada en los macrófagos: isoforma inductible, que sintetiza óxido nítrico en grandes cantidades y por períodos prolongados, destruyendo bacterias y parásitos (15). 

La isoforma constitutiva de la óxido nítrico sintetasa, tanto en el endotelio como en las neuronas, se halla presente en forma inactiva, hasta que se produzca un aumento del calcio intracelular. En las células endoteliales, los agonistas como la acetilcolina, adenosindifosfato (ADP), la bradicinina o el estrés de cizallamiento actúan como estímulos, aumentando el calcio intracelular. 

La calmodulina (proteína fijadora del calcio) se une al calcio y el compuesto así formado: calmodulina-calcio activa la óxido nítrico sintetasa, estimulando la producción de pequeñas cantidades de óxido nítrico, hasta que disminuye el nivel del calcio. A nivel de las células del músculo vascular liso, de las plaquetas y de las neuronas, el óxido nítrico estimula la enzima guanilato ciclasa para que se convierta el guanocin trifosfato cíclico (GTPc) en guanocin monofosfato cíclico (GMPc). 

La producción de GMPc, condiciona la entrada de sodio y potasio a través de los canales de calcio, originando la relajación del músculo vascular liso de las arteriolas y arterias (12.15.16).Fig. 1 
La isoforma inductible de la óxido nítrico sintetasa está ausente de los macrófagos y hapatocitos, pero cuando estas células son activadas por las citoquinas, se producen grandes cantidades de óxido nítrico sintetasa que inhiben o destruye los microorganismos patógenos.

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Funciones del Oxido Nítrico

Entre las funciones más importantes que cumple el óxido nítrico en el organismo, cabe mencionar el efecto modulador del tono vascular, neurotrasmisor central y periférico, inmunológico y la agregación plaquetaria.

  • Acción moduladora del tono vascular
    El sistema nervioso autónomo controla la liberación de óxido nítrico a nivel de los vasos; los nervios parasimpáticos que terminan en las arterias cerebrales, retinianas, renales, pulmonares y gastrointestinales contienen NOS. (óxido nítrico sintetasa), que al liberar óxido nítrico, difunde hacia las células del músculo vascular liso, originando vasodilatación. A ese nivel el óxido nítrico regula la presión y el flujo sanguíneo (15.19)
  • Neurotrasmisión central y periférica
    La neurona pre sináptica libera óxido nítrico, en base a la liberación de mecanismos químicos que activan la óxido nítrico sintetasa, y luego posteriormente difunde a la neurona post-sináptica, donde se une al guanilato ciclasa, activando la enzima, para finalmente producir guanocina monofoafato cíclico (GMPc). En algunos grupos de neuronas, como es el caso del plexo mientérico, se ha encontrado NOS, donde la liberación del óxido nítrico produce dilatación intestinal, como respuesta al bolo alimenticio (15.16.19)
  • Mecanismo inmunológico
    En algunas situaciones, la óxido nítrico sintetasa inductible (NOSi) de los macrófagos, produce grandes cantidades de óxido nítrico, que inhibe la producción de adenosin trifosfato (ATP) y de ADN, por consiguiente impide la proliferación patógena de bacterias, hongos y parásitos.

 

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Fig. 1 Esquema de la liberación constitutiva del óxido nítrico(Click sobre la imagen para ampliar)

La excesiva producción de óxido nítrico por parte de los macrófagos en el caso de shock séptico, puede producir una marcada vasodilatación periférica con la consiguiente hipotensión (19) 4.1.5. - Efectos sobre la agregación plaquetaria.- El óxido nítrico producido a nivel del endotelio vascular, difunde hacia la pared de los vasos, pero también hacia la luz, ingresando al interior de las plaquetas, este NO inhibe la agregación plaquetaria, disminuyendo la coagulación (20).

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Disfunción Endotelial (DE)

El óxido nítrico constituye un factor fisiológico y fisiopatológico importante. En algunas enfermedades, puede haber demasiado poco, como en la hipertensión arterial, angina, impotencia sexual; en otras en cambio puede existir mucho, como es el caso del shock séptico, de la inflamación etc.

Se ha manifestado que el endotelio ejerce una función autocrina en el mantenimiento de la presión arterial y del flujo; se deduce que cualquier lesión que daña el endotelio, puede ocasionar una afección cardiovascular (7). La disfunción endotelial ha sido descrita como una alteración endocrina que puede ser genética o adquirida, la primera corresponde a una alteración del metabolismo. 

En la hipercolesterolemia familiar, el error hereditario se debe a la ausencia de receptores de lipoproteina, dando lugar a un aumento de lipoproteinas de baja densidad (LDL) en el plasma. Este aumento en el espacio situado por debajo de la íntima, inicia una lesión oxidativa, mediada por los macrófagos, causando una disfunción del endotelio.

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Distress Respiratorio del adulto

El óxido nítrico es un gas que administrado por vía inhalatoria tiene importancia clínica por su efecto vasodilatador pulmonar selectivo, una disminución en la liberación del NO puede determinar un mecanismo de vasoconstricción pulmonar hipóxica (VPH). 

Cuando se presenta este cuadro, la sangre es dirigida en el pulmón a las zonas mejor ventiladas, para optimizar la oxigenación de la sangre durante su paso a través de la circulación pulmonar. La inhalación del NO, produce una abolición de la VPH, por lo tanto existe una evidencia que el NO es un regulador de la circulación pulmonar. 

Cuando el NO es administrado a pacientes portadores de neumonía, aspiración meconial etc., el óxido nítrico inhalado tiende a dirigirse a la unidad pulmonar que se encuentra mejor ventilada, ello se acompaña de un incremento del flujo sanguíneo a las regiones mejor ventiladas y disminuye la perfusión en aquellos sitios pobremente ventilados. Este mecanismo de microselectividad juega también, un rol importante en otras patologías como el "Síndrome de dificultad respiratoria del adulto" (SIDRA)

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Hipertensión Pulmonar del Recién Nacido

En el recién nacido, la liberación del NO, se produce en parte, por el aumento del flujo sanguíneo pulmonar, por el incremento de la oxigenación y por la ventilación Estos hallazgos llevaron a postular la hipótesis que una disminución en la capacidad de liberar NO endógeno, puede contribuir a la fisiopatología del "Síndrome de Hipertensión Pulmonar del Recién Nacido". Además de disminuir la resistencia vascular pulmonar, el óxido nítrico inhalado puede mejorar el intercambio gaseoso por medio del incremento de la relación ventilación/perfusión. 

Cuando la circulación pulmonar fracasa para lograr una disminución de la resistencia pulmonar, se instala el Síndrome de Hipertensión Pulmonar persistente del Recién Nacido (HPPRN), aunque el síndrome puede ser idiopático, existe una amplia variedad de trastornos clínicos que comparten esas características fisiopatológicas, ellos incluyen Hernia diafragmática, Sepsis, Enfermedad de Membrana Hialina, Neumonía. (22.21)

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Disfunción Sexual Eréctil (DSE)

La Disfunción Sexual Eréctil, llamada también impotencia, constituye la incapacidad de lograr o mantener una erección lo suficientemente rígida para el coito, la eyaculación o ambas. Constituye una afección que se presenta con mayor frecuencia en varones por encima de 40 años. A nivel de la sinapsis neurovascular de los plexos nerviosos que enervan las arterias de los cuerpos cavernosos se produce la liberación de ciertos efectores del estímulo nervioso, el efector final del proceso de erección es el músculo liso del cuerpo cavernoso. 

Este músculo forma parte de los que se ha dado en llamar "Unidad funcional de erección". La relajación de este músculo involucra un mecanismo no adrenérgico-no colinérgico (NANC), cuyo mediador fisiológico en la erección del pene, es el óxido nítrico. El tratamiento actual implica el uso de vasodilatadores como la papaverina, la prostaglandina E, inyectados directamente en el cuerpo cavernoso. Actualmente el uso de medicamentos administrados por vía oral como el Sildenalfil (Viagra) que constituye un potente inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). Cuando se activa la vía ON/GMPc por acción de un estímulo sexual, el Sildenafil da lugar a la inhibición de la fosfodiesterasa 5 impidiendo la degradación del GMPc, e incrementando sus cantidades en el cuerpo cavernoso estimulando los mecanismos de la erección (16.23)

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Responsabilidad civil 

El artículo 6 dice: "(la protección a la vida). - La protección a la vida y a la integridad física de las personas se ejerce conforme a las normas establecidas en el Código Civil".Como especialidad privativa, donde la asistencia que se brinda al paciente es jurídica contractual (estipulado por contrato) y es reconocido en muchos países.

El médico, como consecuencia de este contrato o trabaja en una institución (hospital, Caja de Salud y otros), y el paciente.

Cuando el paciente es civilmente incapaz, el artículo 5 dice son "incapaces de obras, menores de edad, interdictos declarados, actos civiles, incapacidad de obras, inconsciente, retardado mental", son sus representantes (padres, tutores), el objeto del contrato o de la asistencia médica, tratamiento clínico, laboratorial, quirúrgico, y radiológico, etc.

Salvo un inminente riesgo de vida el acto médico debe ser autorizado, autorización en la que el paciente debe ser advertido de todos los riesgos y los posibles resultados del tratamiento al que se le va a someter.
De todo lo manifestado podemos decir que: el que produce un daño eventual es el responsable y por lo tanto será por el vínculo directo entre el médico y el primero el responsable de todo.El grado de obligación del médico será el de realizar todas las actividades necesarias para disminuir, curar los efectos de la enfermedad, mitigar el sufrimiento producido por él.
El médico responsabilizado por un mal tratamiento, deberá indemnizar al cliente, ahora si hubo un mal resultado a pesar de haber realizado el buen tratamiento, donde un mal resultado puede probar la mala aptitud o la habilidad del médico (impericia) o fue debido a la falta de habilidad o su osadía (imprudencia) o la falta de cuidado (negligencia). Sin duda contribuirán a la aparición de la responsabilidad y que se debe indemnizar.

Otro aspecto a tomar en cuenta, se ha dicho que es el consentimiento de parte del paciente, por que si éste no es advertido y ocurriese algún problema, será indefectiblemente culpado el médico.

En síntesis, para que haya responsabilidad es necesario el nexo causal (relación entre el anestesiólogo y el daño) y que sea probada la culpa, previa imputación, es decir, primero atribuirle un hecho para hacerle responsable de él, siendo la imputabilidad el elemento más importante de la culpabilidad.

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El futuro del Oxido Nítrico

La revista Science, en 1992, denomino al óxido nítrico, como "La molécula del año" (21), en todas las áreas de la biología y de la medicina existen aspectos importantes vinculados con las investigaciones sobre el NO. 

Algunas enfermedades pueden estar relacionadas con hipofunción del sistema constitutivo L-Arginina/Oxido Nítrico, como el caso de la hipertensión arterial, o en los vasoespasmos, en los que existe un déficit de producción de NO en el endotelio. Las nuevas estratégias terapéuticas en el futuro estarán dirigidas a precautelar la integridad del endotelio y evitar el fallo del sistema Arginina/NO, en los casos avanzados de disfunción del endotelio, puede ser imposible aumentar la producción endógena del NO, pudiendo ser necesario recurrir a generadores exógenos de NO. 

En la patología neonatal (la hipertensión pulmonar del recién nacido) y en el Distress respiratorio del adulto, se está aplicando inhalaciones de NO, mediante un sistema de administración y monitoreo portátil, control de precisión, oxímetros y controles periódicos de metahemoglobina (21) La participación del NO como mediador químico en los procesos inflamatorios, es cada día mejor conocida y también se hace necesario estudiar los complejos mecanismos en los que interviene el NO, por ejemplo en hemodinamia, hemostasia, la antiagregación plaquetaria etc., que desde luego están cambiando los conceptos de fisiopatología.
Ultimas Investigaciones
Un reciente artículo publicado en la revista Nature, la doctora Ingrid Fleming (24) de la Universidad de Goethe, en Frankfurt (Alemania), ha conseguido aclarar uno de los misterios que rodea a la dilatación arterial, al encontrar una proteína dilatadora, alternativa al óxido nítrico. 

El dilatador arterial conocido es el NO, pero desde luego no es el único, ya que algunas arterias pueden lograr su dilatación, incluso cuando se desactiva la máquina generadora del óxido nítrico. En base a ello algunos investigadores se hallan empeñados en lograr dilatadores químicos alternativos, como recursos potenciales para el desarrollo de nuevos medicamentos. 

La Dra. Fleming ha identificado la proteína citocroma P450, como la enzima que sintetiza el agente dilatador llamado "Factor hiperpolarizado derivado del endotelio). El mencionado factor se produce en las células endoteliales, y al igual que el óxido nítrico, causan la dilatación arterial, al relajar el músculo vascular liso.

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Bibliografía

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  • 24 Investigadores encuentran un factor de dilatación arterial independiente del óxido nítrico (medynet.com/el médico Nº 168-9/11. Oct. 1999

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Revisado:01/07/2008