Oxido
Nitrico: ¿Noble o villano?
Dr. Antonio
Dubravcic-Luksic
Ex Catedrático de la Carrera de Medicina. Universidad Mayor
Real y Pontificia de San Francisco Xavier de Chuquisaca
(Bolivia)
Socio de Instituto Médico "Sucre"
E.mail: dubra@mara.scr.entelnet.bo
Palabras clave: Oxido Nítrico. Biología. Fisiología
Nitric oxide is considered the most important endogenous vasodilator. Its activity is known through compounds used clinically for more than 100 years. Vascular tissue continuously utilizes L-arginine, which stimulates nitric oxide production and, at the same time, plays an important role in the control or arterial pressure.
It has been demonstrated that nitric oxide prevents the adhesion of plaque. Nitric oxide produced by macrophages
has a cytotoxic effect on some organisms.
El óxido nítrico es considerado como el vasodilatador endógeno más importante, cuya acción se conoce por los compuesto utilizados en la clínica desde hace más de 100 años. En el tejido vascular existe una utilización continua de L-arginina que estimula la producción del óxido nítrico, al mismo tiempo juega un papel importante en la regulación de la presión arterial.
Se ha demostrado que el óxido nítrico se opone a la adhesión plaquetaria, el óxido nítrico producido por los macrófagos actúa como un citotóxico para ciertos
microorganismos.
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Hasta hace unos 12 años, el óxido nítrico, era considerado sólo como
un producto de degradación resultante de la combustión de los derivados
del petróleo, que aparece en los gases de escape de los motores, por
consiguiente un contaminante tóxico de la atmósfera, que causa la lluvia
ácida y que destruye la capa de ozono. El óxido nítrico (NO) es considerado
por los biólogos como un elemento químico favorable, desde que se conoce
de su producción en el organismo humano y animal, corresponde a una
molécula transmisora en los vasos sanguíneos, donde su formación continua
por las células endoteliales, actúa sobre las células musculares subyacentes
para mantener la vasodilatación y el flujo sanguíneo.
El NO ejerce también un papel importante en los mecanismos inmunes de
defensa: los macrófagos, cuando ellos están activados, pueden sintetizar
grandes cantidades de óxido nítrico, que se usa como una molécula asesina
para destruir microorganismos. Los efectos beneficiosos de algunos fármacos
como la nitroglicerina en la angina de pecho, se conocen desde 1867,
pero recién ahora se ha establecido que actúa por la liberación de NO
en la pared vascular, sustituyendo quizás un déficit endógeno de NO.
Curiosamente este gas se usa por inhalación para corregir la hipertensión
pulmonar aguda (1).
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El Instituto Karolinska, concedió el "Premio Nobel de Medicina 1998"
a Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro y Ferid Murad por sus descubrimientos
sobre las implicaciones del óxido nítrico (NO) como molécula señalizadora
en el sistema cardiovascular.
Robert F. Furchgott (2.3), de 83 años de edad, que trabaja en el Departamento
de Farmacología del Centro Médico de la Universidad de Nueva York, fue
el primero en describir en un artículo publicado en 1980, en la revista
Blood Vessels, la existencia de un "Factor de relajación derivado del
endotelio" (EDRF), que determina la relajación de las células del músculo
vascular liso. Ferid Murad(2.4), de 63 años, que desempeña sus funciones
en el Departamento de Farmacología de la Universidad de Texas, en 1977
inició una estrecha colaboración con Furchgott, en las investigaciones
vinculadas con el óxido nítrico.
Los hallazgos de Murad, demostraron que la nitroglicerina y otros agentes
vasodilatadores, se hallan relacionados con la liberación del óxido
nítrico. Louis J. Ingarro(2.5), de 58 años de edad, trabaja en el Departamento
de Farmacología de la Universidad de Los Angeles, independientemente
de Furchgott, expuso que el Factor de relajación derivado del endotelio
(EDFR), descrito por aquel, se identificaba con el óxido nítrico, Por
su parte Salvador Mondaca en la Universidad de Londres, realizaba sus
investigaciones dirigidas a demostrar también que el EDRF era lo mismo
que el NO (2)
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Hasta hace poco el endotelio era considerado simplemente como un contenedor
inerte de la sangre o también como una barrera selectiva para el plasma
y elementos figurados de la sangre, que permite el intercambio de nutrientes
y desechos. Los estudios realizados por diferentes investigadores confirman
que el endotelio desempeña las funciones de una verdadera glándula endocrina
(4.5). Extendido ocupa una superficie igual a la de un campo de fútbol,
tiene aproximadamente 1013 células y pesa en un adulto alrededor de
3.5 Kg. (corresponde al 5% del peso corporal total de un adulto de 70
Kg.).
Las células endoteliales viven aproximadamente 30 años y son las encargadas
de mantener el equilibrio vasomotor, con un predominio neto del NO y
del resto de sustancias vasodilatadoras. Las células endoteliales se
van regenerando con los años, perdiendo su capacidad de vasodilatación
y antiaterogenética (14).
La superficie de las células endoteliales se halla tapizada de receptores,
lo que condiciona que innumerables actividades fisiológicas se lleven
a cabo en el endotelio. En forma esquemática las mismas se reducen a
lo siguiente:
- Fisiología del tono vascular
El endotelio sintetiza y libera substancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras,
relacionadas con el tono y la estructura cardiovascular. Alteraciones
en estos mecanismos tienen importancia en la patogenia de la hipertensión
arterial, de la arteriosclerosis y trastornos hemodinámicos en la
sepsis (6.7).
- Fisiología de la inmunidad.
Existe una estrecha relación de las células endoteliales con las células
inmunitarias, polimorfonucleares y macrófagos, de ella, surge la explicación
de los mecanismos fisiopatológicos de algunas enfermedades sistémicas,
como ser las del tejido conectivo, las vasculitis y la sepsis. (6.8)
- Fisiología de la coagulación
Las plaquetas, el endotelio y los factores que intervienen en la coagulación,
mantienen una marcada vinculación, destinada a precautelar el flujo
de la sangre, a través del equilibrio homeostático. El desequilibrio
determinará hemorragia o trombosis (6.8.9)
Desde 1980, se tiene conocimiento que la Aceltil-colina y otras sustancias
vasoactivas actúan sobre el endotelio, y requieren de él para producir
efectos vasodilatadores y/o vasoconstrictores. Del equilibrio de ambos
depende el tono vasomotor, y el disbalance entre las respuestas vasoactivas,
condicionará la presencia de enfermedades cardiovasculares como la hipertensión
arterial, la insuficiencia cardiaca y la arteriosclerosis (5.6)
El descubrimiento del NO como una molécula transmisora se basó en cuatro
pilares de investigación:
- Nitratos endógenos
Las primeras investigaciones se remontan a 1916, donde se establece
que en el organismo existe una producción endógena de nitratos (NO3-).
Durante mucho tiempo se pensó que el exceso de nitratos era producido
por microorganismos intestinales.
Tannenbaum y col (10) demostraron que el nitrato se sintetizaba principalmente
fuera del intestino, observaron un incremento de unas nueve veces
más en la excreción de nitratos en los pacientes que padecían de fiebre
y diarreas, en igual forma, los macrófagos cuando están inmunoestimulados,
producen altas cantidades de nitritos y nitratos
- Factor relajante derivado del endotelio (EDRF)
En 1980 Furchgott y Zawadzki (2) demostraron que el endotelio era
esencial para la acción vasodilatadora de la acetilcolina, la eliminación
del endotelio evita el efecto relajante de la acetilcolina y más bien
induce a una vasoconstricción. La estimulación de las células endoteliales
causa la liberación de una substancia a la que Furchgott denominó
"Factor relajante derivado del endotelio". La naturaleza química del
EDRF no se descubrió hasta 1987, cuando Furchgott e Ignarro señalaron
independientemente que el EDRF y el NO eran similares en sus propiedades
biológicas. Posteriormente Mondaca confirmaba que el NO y el EDRF
eran lo mismo y que la L-arginina era su precursor (2.11.13)
- Endotelinas
Las endotelinas (ET) constituyen las substancias vasoconstrictoras
más potentes identificadas hasta el momento. Esta familia de péptidos
fue descubierta hace 10 años, se conocen sus propiedades, desde la
síntesis hasta el modo de acción; cuando se produce un daño en el
endotelio, por ejemplo por la fricción o el roce de los elementos
figurados de la sangre o por acción del "shear stress" (estrés de
estiramiento parietal), se libera una substancia denominada endotelina,
con propiedades vasoconstrictoras. La endotelina constituye una substancia
elaborada por aminoácidos, por acción de una enzima - muy similar
a la convertidora- se transforma en endotelina I, que tiene mucha
similitud con la angiotensina II, por lo tanto tiene una acción fundamentalmente
vasoconstrictora, actúa sobre la proteína G (Calmodulina), alterando
la entrada del calcio a las células del músculo vascular liso (12).
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El óxido nítrico es el primer gas descrito como neurotransmisor, es
una de las diez moléculas más pequeñas de la naturaleza, componente
del smog y la lluvia ácida (14).
El precursor del NO es la L-Arginina, en la síntesis interviene la óxido
nítrico sintetasa (NOs) de la que existen dos isoformas, una que se
encuentra en el endotelio vascular y en las neuronas, denominada isoforma
constitutiva, que actúa por períodos breves, enviando señales a las
células adyacentes, produciendo vasodilatación o neurotrasmisión. La
otra encontrada en los macrófagos: isoforma inductible, que sintetiza
óxido nítrico en grandes cantidades y por períodos prolongados, destruyendo
bacterias y parásitos (15).
La isoforma constitutiva de la óxido nítrico sintetasa, tanto en el
endotelio como en las neuronas, se halla presente en forma inactiva,
hasta que se produzca un aumento del calcio intracelular. En las células
endoteliales, los agonistas como la acetilcolina, adenosindifosfato
(ADP), la bradicinina o el estrés de cizallamiento actúan como estímulos,
aumentando el calcio intracelular.
La calmodulina (proteína fijadora del calcio) se une al calcio y el
compuesto así formado: calmodulina-calcio activa la óxido nítrico sintetasa,
estimulando la producción de pequeñas cantidades de óxido nítrico, hasta
que disminuye el nivel del calcio. A nivel de las células del músculo
vascular liso, de las plaquetas y de las neuronas, el óxido nítrico
estimula la enzima guanilato ciclasa para que se convierta el guanocin
trifosfato cíclico (GTPc) en guanocin monofosfato cíclico (GMPc).
La producción de GMPc, condiciona la entrada de sodio y potasio a través
de los canales de calcio, originando la relajación del músculo vascular
liso de las arteriolas y arterias (12.15.16).Fig. 1
La isoforma inductible de la óxido nítrico sintetasa está ausente de
los macrófagos y hapatocitos, pero cuando estas células son activadas
por las citoquinas, se producen grandes cantidades de óxido nítrico
sintetasa que inhiben o destruye los microorganismos patógenos.
Entre las funciones más importantes que cumple el óxido nítrico en
el organismo, cabe mencionar el efecto modulador del tono vascular,
neurotrasmisor central y periférico, inmunológico y la agregación plaquetaria.
- Acción moduladora del tono vascular
El sistema nervioso autónomo controla la liberación de óxido nítrico
a nivel de los vasos; los nervios parasimpáticos que terminan en las
arterias cerebrales, retinianas, renales, pulmonares y gastrointestinales
contienen NOS. (óxido nítrico sintetasa), que al liberar óxido nítrico,
difunde hacia las células del músculo vascular liso, originando vasodilatación.
A ese nivel el óxido nítrico regula la presión y el flujo sanguíneo
(15.19)
- Neurotrasmisión central y periférica
La neurona pre sináptica libera óxido nítrico, en base a la liberación
de mecanismos químicos que activan la óxido nítrico sintetasa, y luego
posteriormente difunde a la neurona post-sináptica, donde se une al
guanilato ciclasa, activando la enzima, para finalmente producir guanocina
monofoafato cíclico (GMPc). En algunos grupos de neuronas, como es
el caso del plexo mientérico, se ha encontrado NOS, donde la liberación
del óxido nítrico produce dilatación intestinal, como respuesta al
bolo alimenticio (15.16.19)
- Mecanismo inmunológico
En algunas situaciones, la óxido nítrico sintetasa inductible (NOSi)
de los macrófagos, produce grandes cantidades de óxido nítrico, que
inhibe la producción de adenosin trifosfato (ATP) y de ADN, por consiguiente
impide la proliferación patógena de bacterias, hongos y parásitos.
La excesiva producción de óxido nítrico por parte de los macrófagos
en el caso de shock séptico, puede producir una marcada vasodilatación
periférica con la consiguiente hipotensión (19) 4.1.5. - Efectos sobre
la agregación plaquetaria.- El óxido nítrico producido a nivel del endotelio
vascular, difunde hacia la pared de los vasos, pero también hacia la
luz, ingresando al interior de las plaquetas, este NO inhibe la agregación
plaquetaria, disminuyendo la coagulación (20).
El óxido nítrico constituye un factor fisiológico y fisiopatológico
importante. En algunas enfermedades, puede haber demasiado poco, como
en la hipertensión arterial, angina, impotencia sexual; en otras en
cambio puede existir mucho, como es el caso del shock séptico, de la
inflamación etc.
Se ha manifestado que el endotelio ejerce una función autocrina en el
mantenimiento de la presión arterial y del flujo; se deduce que cualquier
lesión que daña el endotelio, puede ocasionar una afección cardiovascular
(7). La disfunción endotelial ha sido descrita como una alteración endocrina
que puede ser genética o adquirida, la primera corresponde a una alteración
del metabolismo.
En la hipercolesterolemia familiar, el error hereditario se debe a la
ausencia de receptores de lipoproteina, dando lugar a un aumento de
lipoproteinas de baja densidad (LDL) en el plasma. Este aumento en el
espacio situado por debajo de la íntima, inicia una lesión oxidativa,
mediada por los macrófagos, causando una disfunción del endotelio.
El óxido nítrico es un gas que administrado por vía inhalatoria tiene
importancia clínica por su efecto vasodilatador pulmonar selectivo,
una disminución en la liberación del NO puede determinar un mecanismo
de vasoconstricción pulmonar hipóxica (VPH).
Cuando se presenta este cuadro, la sangre es dirigida en el pulmón a
las zonas mejor ventiladas, para optimizar la oxigenación de la sangre
durante su paso a través de la circulación pulmonar. La inhalación del
NO, produce una abolición de la VPH, por lo tanto existe una evidencia
que el NO es un regulador de la circulación pulmonar.
Cuando el NO es administrado a pacientes portadores de neumonía, aspiración
meconial etc., el óxido nítrico inhalado tiende a dirigirse a la unidad
pulmonar que se encuentra mejor ventilada, ello se acompaña de un incremento
del flujo sanguíneo a las regiones mejor ventiladas y disminuye la perfusión
en aquellos sitios pobremente ventilados. Este mecanismo de microselectividad
juega también, un rol importante en otras patologías como el "Síndrome
de dificultad respiratoria del adulto" (SIDRA) (21.22).
En el recién nacido, la liberación del NO, se produce en parte, por
el aumento del flujo sanguíneo pulmonar, por el incremento de la oxigenación
y por la ventilación Estos hallazgos llevaron a postular la hipótesis
que una disminución en la capacidad de liberar NO endógeno, puede contribuir
a la fisiopatología del "Síndrome de Hipertensión Pulmonar del Recién
Nacido". Además de disminuir la resistencia vascular pulmonar, el óxido
nítrico inhalado puede mejorar el intercambio gaseoso por medio del
incremento de la relación ventilación/perfusión.
Cuando la circulación pulmonar fracasa para lograr una disminución de
la resistencia pulmonar, se instala el Síndrome de Hipertensión Pulmonar
persistente del Recién Nacido (HPPRN), aunque el síndrome puede ser
idiopático, existe una amplia variedad de trastornos clínicos que comparten
esas características fisiopatológicas, ellos incluyen Hernia diafragmática,
Sepsis, Enfermedad de Membrana Hialina, Neumonía. (22.21)
La Disfunción Sexual Eréctil, llamada también impotencia, constituye
la incapacidad de lograr o mantener una erección lo suficientemente
rígida para el coito, la eyaculación o ambas. Constituye una afección
que se presenta con mayor frecuencia en varones por encima de 40 años.
A nivel de la sinapsis neurovascular de los plexos nerviosos que enervan
las arterias de los cuerpos cavernosos se produce la liberación de ciertos
efectores del estímulo nervioso, el efector final del proceso de erección
es el músculo liso del cuerpo cavernoso.
Este músculo forma parte de los que se ha dado en llamar "Unidad funcional
de erección". La relajación de este músculo involucra un mecanismo no
adrenérgico-no colinérgico (NANC), cuyo mediador fisiológico en la erección
del pene, es el óxido nítrico. El tratamiento actual implica el uso
de vasodilatadores como la papaverina, la prostaglandina E, inyectados
directamente en el cuerpo cavernoso. Actualmente el uso de medicamentos
administrados por vía oral como el Sildenalfil (Viagra) que constituye
un potente inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5).
Cuando se activa la vía ON/GMPc por acción de un estímulo sexual, el
Sildenafil da lugar a la inhibición de la fosfodiesterasa 5 impidiendo
la degradación del GMPc, e incrementando sus cantidades en el cuerpo
cavernoso estimulando los mecanismos de la erección (16.23)
La revista Science, en 1992, denomino al óxido nítrico, como "La molécula del año" (21), en todas las áreas de la biología y de la medicina existen aspectos importantes vinculados con las investigaciones sobre el NO.
Algunas enfermedades pueden estar relacionadas con hipofunción del sistema constitutivo L-Arginina/Oxido Nítrico, como el caso de la hipertensión arterial, o en los vasoespasmos, en los que existe un déficit de producción de NO en el endotelio. Las nuevas estratégias terapéuticas en el futuro estarán dirigidas a precautelar la integridad del endotelio y evitar el fallo del sistema Arginina/NO, en los casos avanzados de disfunción del endotelio, puede ser imposible aumentar la producción endógena del NO, pudiendo ser necesario recurrir a generadores exógenos de NO.
En la patología neonatal (la hipertensión pulmonar del recién nacido) y en el Distress respiratorio del adulto, se está aplicando inhalaciones de NO, mediante un sistema de administración y monitoreo portátil, control de precisión, oxímetros y controles periódicos de metahemoglobina (21) La participación del NO como mediador químico en los procesos inflamatorios, es cada día mejor conocida y también se hace necesario estudiar los complejos mecanismos en los que interviene el NO, por ejemplo en hemodinamia, hemostasia, la antiagregación plaquetaria etc., que desde luego están cambiando los conceptos de
fisiopatología.
Un reciente artículo publicado en la revista Nature, la doctora Ingrid Fleming (24) de la Universidad de Goethe, en Frankfurt (Alemania), ha conseguido aclarar uno de los misterios que rodea a la dilatación arterial, al encontrar una proteína dilatadora, alternativa al óxido nítrico.
El dilatador arterial conocido es el NO, pero desde luego no es el único, ya que algunas arterias pueden lograr su dilatación, incluso cuando se desactiva la máquina generadora del óxido nítrico. En base a ello algunos investigadores se hallan empeñados en lograr dilatadores químicos alternativos, como recursos potenciales para el desarrollo de nuevos medicamentos.
La Dra. Fleming ha identificado la proteína citocroma P450, como la enzima que sintetiza el agente dilatador llamado "Factor hiperpolarizado derivado del endotelio). El mencionado factor se produce en las células endoteliales, y al igual que el óxido nítrico, causan la dilatación arterial, al relajar el músculo vascular
liso.
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24 Investigadores encuentran un factor de dilatación arterial independiente del óxido nítrico (medynet.com/el médico Nº 168-9/11. Oct. 1999
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