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Autores:
Acosta AM.,*
Contreras A.,**
Pinto E * y
Olmos P.**
*Hospital Clínico. Pontificia Universidad Católica de Chile
**Instituto de Salud Pública de Chile
(correspondencia a: acosta@med.puc.cl
)
País de origen: Chile
Currently,
cardiovascular disease are the main cause of death in developed
nations. In our country (Chile), it accounts for
approximately 25% of deaths. Of these, 40 to 50% are linked to
coronary cardiopathy. Anatomicopathological study indicates that
these cardiopathies were due to atherosclerosis of the coronary
artery.
A number of
risk factors have been identified that are known worldwide as:
Sex, age, lipid levels in plasma, family history of coronary
disease, smoking, diabetes, arterio-hypertension and a sedentary
life style. Among these, hypercholesterolemia is
considered worldwide the risk factor with the best predictive
value. It shows a tight correlation with the severity of
atherosclerotic lesions. For this reason it has been
established that a blood cholesterol level lower or equal to 200
mg/dl indicates a low risk factor for coronary disease.
However, in the literature, we find evidence of
coronary episodes occurring in individuals with blood
cholesterol levels lower than 200 mg/dl (1,2). The authors
of these studies conclude that it is not enough to use only
cholesterol values to find individuals at risk within healthy
populations. Therefore, it is necessary to find new risk factors
that may be used to predict coronary disease in individuals with
blood cholesterol levels equal or less than 200 mg/dl.
Thus, it
would be possible to identify populations at risk, so preventive
strategies may be adopted and healthy life-styles
promoted. Among the risk factors studied are Lipoprotein (a)
[Lp(a)]
a cholesterol ester. Elevated blood levels of lipoprotein have
been linked to the start of coronary disease. It has been
attributed a thrombogenic and/or atherosclerotic rol in
the disease.
En la actualidad, las enfermedades cardiovasculares ocupan el primer lugar como causa de muerte en los países desarrollados. En nuestro país contribuyen aproximadamente con un 25% del total de defunciones y de ellas, el 40 a 50% corresponden a cardiopatías coronarias. El análisis anatomopatológico indica que estas cardiopatías se debieron a aterosclerosis de las arterias coronarias.
Se han identificado una serie de indicadores de riesgo conocidos mundialmente como son: sexo, edad, niveles plasmáticos de lípidos, antecedentes familiares de enfermedad coronaria, tabaquismo, diabetes, hipertensión arterial y sedentarismo. Entre estos factores, se reconoce internacionalmente a la hipercolesterolemia como el factor de riesgo de mejor valor predictivo y que muestra una estrecha correlación con la severidad de las lesiones ateroscleróticas, razón por lo cual se ha determinado que el nivel plasmático del colesterol menor o igual a 200 mg/dl indica un bajo riesgo coronario.
Sin embargo, existe evidencia en la literatura de episodios coronarios en individuos con niveles plasmáticos de colesterol menores de 200 mg/dl.(1,2) Los autores de estos trabajos concluyen que la sola medición de colesterol total para pesquisar individuos en riesgo dentro de poblaciones sanas, es insuficiente. Considerando estos antecedentes, es necesario buscar nuevos indicadores de riesgo que pudieran utilizarse como factores predictivos de enfermedad coronaria en individuos que tienen niveles plasmáticos de colesterol iguales o menores a 200 mg/dl.
De este modo podrían identificarse poblaciones en riesgo y así adoptar estrategias de prevención adecuadas y fomentar hábitos de vida saludable. Entre algunos indicadores estudiados figura la lipoproteína(a) (Lp(a)) que es un colesterol éster y cuyos niveles plasmáticos elevados se han asociado con la génesis de la enfermedad coronaria, atribuyéndosele un rol trombogénico y/o
aterosclerótico.
La Lp(a) se describe como un colesterol-éster, similar a la lipoproteína de baja densidad (LDL) unida a una apolipoproteína (apo) B-100. La Lp(a) tiene además otra proteína, la apo(a), que se une a la apo B-100 mediante un enlace de disulfuro simple. Su densidad es levemente superior a la de la LDL y su componente lipídico es similar. (3) La concentración de Lp(a) está genéticamente determinada, los fenotipos de Lp(a) están fuertemente asociados con la concentración plasmática de Lp(a) y se postula que las isoformas de Lp(a) y su concentración plasmática está controlados por el mismo gen. (4) Los niveles plasmáticos permanecen bastante estables, no se ven afectados por la dieta o las drogas, a excepción de la niacina (5) y sólo se han reportado aumentos después de un infarto al miocardio o en otras situaciones de estrés agudo. (6) Fue identificada por Berg y definida por su antisuero heterólogo elaborado en conejos contra fracciones de LDL
humano.
La apo(a) es una glicoproteína de la familia del plasminógeno, codificada por un solo locus genético ubicado en el brazo largo del cromosoma 6, el que tiene varios alelos, lo que da cuenta de su notable polimorfismo en tamaño (300 a 800 kD).
Existen dos hipótesis del mecanismo por medio del cual la Lp(a) puede generar enfermedad coronaria.
Hipótesis de acción trombogénica de la Lp(a)
La gran similitud de la apo (a) con el plasminógeno le confiere a la Lp(a) un potencial rol aterogénico y trombogénico, generando un considerable interés en esta lipoproteína. La hipótesis que sustenta el hecho de que la Lp(a) es un agente trombogénico ha sido poco investigada y requiere de mayores estudios. Por una parte, en niveles adecuados, la Lp(a) compite con algunas funciones fisiológicas del plasminógeno en la coagulación y cascada fibrinolítica, razón por la cual puede ser un agente trombogénico.
Estudios en vivo e in vitro han demostrado que la Lp(a) se puede unir al fibrinógeno como también competir con el activador tisular del plasminógeno para convertirlo en plasmina. (7,8) La Lp(a) puede también competir con el plasminógeno por su alta afinidad a los sitios de unión del endotelio, plaquetas y macrófagos. (9,10) Tomadas en su conjunto, estas observaciones indican que la Lp(a) puede interferir con el proceso fibrinolítico actuando como un procoagulante. El hallazgo de que la apo(a) se co-localiza con el fibrinógeno en la pared arterial agrega una mayor base de sustentación a la hipótesis que plantea la acción trombogénica de la Lp(a). (11)
Hipótesis de acción aterogénica de la Lp(a)
En estos últimos años, ha cobrado un gran interés la segunda hipótesis de trabajo que tiende a demostrar el rol aterogénico de la Lp(a). Queda por definir si las propiedades de la Lp(a), similares a las LDL, pueden también conferirle propiedades aterogénicas. La Lp(a), a diferencia de las LDL, se une muy pobremente al receptor de LDL y es degradada por mecanismos no regulados, conduciendo a la acumulación tisular de colesterol. (12)
Según esta teoría la Lp(a) sería captada por macrófagos a través de la vía scavenger los que serían transformados en las células espumosas, precursoras de la formación de la placa ateromatosa. Como una posibilidad adicional, se presenta el hecho de que la Lp(a) pudiera atravesar el endotelio de las arterias para llegar a la íntima. Allí podría unirse a componentes de la matriz de los tejidos como proteoglicanos, glicosaminoglicanos, colágeno y fibrina contribuyendo a la formación de la placa aterosclerótica. (8)
La relación causal entre niveles altos de Lp(a) y el aumento de la prevalencia de la enfermedad coronaria sugerida por muchos estudios tiene gran apoyo experimental.
En un estudio realizado por Berg en 1963 (13), se demostró que aquellos individuos con niveles plasmáticos elevados de Lp(a) tenían una significativa mayor ocurrencia de infartos al miocardio comparados con individuos con niveles bajos de Lp(a). Posteriormente, Dahlen y col. (14) demostraron en una población escandinava que, niveles aumentados de Lp(a) se asocian con un alto riesgo de enfermedad coronaria.
Más tarde, sus resultados fueron corroborados al correlacionar la severidad de la enfermedad coronaria mediante angiografía con los niveles plasmáticos de Lp(a). (15) En un estudio realizado en 307 pacientes de raza blanca sometidos a arteriografía coronaria, Dahlen encontró una significativa correlación entre la determinación cuantitativa de Lp(a) y el hallazgo de lesión en la coronariografía, presentada como un puntaje dependiente del grado de estenosis de las 4 mayores arterias coronarias.
No incluyó individuos de raza negra en la población estudiada porque se ha descrito que estas personas tienen niveles de Lp(a) significativamente mayores que los de raza blanca sin el correspondiente aumento de incidencia de enfermedad coronaria. (16)
Existen algunos estudios histológicos que identifican la partícula de Lp(a) y de apo(a) en el sitio de la placa ateromatosa, encuentran el antígeno(a) en lesiones arteriales ateroscleróticas en una distribución topográfica muy similar a la LDL (17) y observan mediante técnicas de inmunofluorescencia la presencia de Lp(a) localizada específicamente en las lesiones humanas.
Otros investigadores han mostrado que en injertos venosos removidos de oclusiones recientes desde pacientes con by-pass coronario, la relación Lp(a)/LDL es alrededor de tres veces mayor que en el plasma, lo que sugiere una acumulación de Lp(a) en el tejido vascular patológico. (18) Por otra parte, en un estudio realizado por Rath en 107 piezas de aorta extraídas de pacientes a quienes se los operó de by-pass coronario, encontró una correlación positiva significativa entre el Lp(a) sérico y el contenido de antígeno(a) de la pared celular. (19)
Todos estos hallazgos sugieren que la Lp(a) puede atravesar el endotelio, posiblemente en un proceso no mediado por receptor, y a nivel de la íntima adquirir potenciales trombogénicos y ateroscleróticos.
Estudios de seguimiento
Existe en la literatura una serie de estudios de seguimiento tendientes a esclarecer la participación, en la génesis de la enfermedad coronaria, de los diversos factores de riesgo de la misma. En un estudio realizado por The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial se evaluó la relación entre los niveles de Lp (a) y enfermedad coronaria en 3.806 hombres de mediana edad portadores de hipercolesterolemia.
El seguimiento realizado durante siete años demostró que los individuos con niveles más altos de Lp (a) tenían mayor número de eventos coronarios que la población control. (20) Similarmente, en el estudio de Incidencia y Prevalencia de enfermedad Coronaria de Göttingen la incidencia de infartos al miocardio aumentaba con los niveles de Lp (a). El nivel de Lp(a) fue un factor independiente de riesgo de infarto al miocardio, sin embargo tuvo un valor predictivo menor que el de los niveles de LDL, HDL, historia familiar de infartos al miocardio y nivel de fibrinógeno. (21)
En el estudio prospectivo de Framingham, los investigadores demostraron que la Lp (a) fue un factor independiente de riesgo coronario en hombres menores de 55 años y en mujeres menores de 45 años. En este estudio, los valores elevados de Lp(a) se asociaron con la aparición prematura de enfermedad coronaria en hombres, la magnitud del riesgo (9,3%) fue similar al atribuido al colesterol (10,3%) y a los niveles disminuidos de HDL (13,3%), y menores que los atribuidos al consumo del tabaco (54,8%). Para las mujeres, el riesgo relativo fue de 17,6%, muy similar al del colesterol (18,7%) y al del HDL (18,8%) (22,23)
Por otro lado, existen importantes estudios en los que los niveles de Lp(a) no tuvieron relación con la incidencia de enfermedad coronaria. Uno de esos estudios es el The Helsinki Heart Study (24) realizado en 138 individuos hipercolesterolémicos los que fueron comparados con 130 individuos normolipidémicos, se excluyeron todos aquellos pacientes con antecedentes previos de infarto al miocardio.
Las muestras para la determinación de Lp(a) se almacenaron a -20ºC hasta su determinación y según reportes posteriores, las partículas de Lp(a) se degradan a esa temperatura. (25). En 1993 se realizó un estudio en 14.916 deportistas hombres, de mediana edad y sin enfermedad coronaria. Después de un seguimiento de 5 años, la distribución de los niveles de Lp(a) plasmática fue similar entre los individuos que experimentaron infarto al miocardio y los controles.
No encontraron asociación entre el mayor nivel de Lp(a) y el riesgo de infarto al miocardio. Los autores sugieren que la relación entre los niveles de Lp(a) y el riesgo de enfermedad coronaria puede ser limitada a un específico subgrupo de pacientes como aquellos con hipercolesterolemia o enfermedad coronaria prematura. Este estudio es criticado porque la mitad de los sujetos recibieron terapia con aspirina la que puede mitigar algunas de las propiedades protrombóticas de la Lp(a) y que son independientes de los niveles de Lp(a) (26)
En una investigación realizada por Kostner y col. en hombres normolipidémicos, entre 40 a 60 años, sobrevivientes de infarto cardíaco encontraron que aquellos individuos con niveles séricos de Lp(a) mayores a 30 mg/dl tienen un riesgo de infarto al miocardio 1,75 veces mayor que sujetos con niveles menores. (27) Años más tarde, Murai y col. estudiaron un grupo de pacientes sobrevivientes de infarto al miocardio o con angina evidenciada por electrocardiograma. Encontraron niveles de Lp (a) de a lo menos 17 mg/dl más que el grupo control. (28)
Un antecedente que cabe destacar, es el hecho que algunos estudios han demostrado que el consumo de alcohol puede afectar los niveles séricos de Lp(a), además de los conocidos efectos sobre HDL y LDL. (29,30) Bajas cantidades de alcohol (<50g/día) consumidas en forma regular muestran un efecto protector contra la enfermedad cardiovascular (31), mientras que beber en exceso constituye una severa condición de riesgo. En un estudio prospectivo realizado en 919 individuos (32) se demostró que los bebedores moderados tenían un menor riesgo de aterosclerosis carotídea que los bebedores excesivos o abstemios. No hubo diferencias de sexo aún cuando la población femenina fue menor. Los autores postulan que los efectos adversos y beneficiosos del consumo de alcohol son mediados en parte por un sistema dosis-dependiente o desaceleración del proceso aterogénico. De este modo, el alcohol puede agregarse al pequeño grupo de agentes que afecta los niveles relativamente estables y genéticamente controlados de la Lp(a) en el plasma. Más aún, se requiere estudios para esclarecer el mecanismo por medio del cual el alcohol afecta el metabolismo de la Lp(a).
En la actualidad, existen varios métodos tendientes a la cuantificación de la Lp(a) de tipo radioinmunoensayo, electroinmunodifusión, inmunoenzimoensayo y cada uno expresa los datos en diferentes unidades. En un meta análisis publicado por Craig (33), se muestran los datos de 3 estudios de cohorte y 3 estudios caso-control con un seguimiento de 8 años como promedio, 5 estudios debieron ser excluidos por utilizar técnica cuantitativa para la Lp(a) y/o no incluir datos de edad y sexo de la población en estudio. En la población normal obtenida de los estudios, 10.035 sujetos controles (357 mujeres y 9678 hombres), encontró una marcada variación en las concentraciones de Lp(a), aún después de la conversión a una misma unidad; los rangos fluctuaban entre 64 y 288 mg/dl. Cabe destacar que aunque existan elementos que justifiquen la utilización clínica de la Lp(a), el objetivo actual debe centrarse en la estandarización de la metodología.
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