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Hepatitis Autoinmune


Primer Simposio Imternacional sobre el uso de la Gonadotrofina Coriónica en la obesidad



Nueva Sección


Universidad Católica Argentina

Curso de Posgrado 
en 
Psicoterapia Simbólica
 
(nueva Ventana)





 

Autores:

*Dr. Pedro Otterburg Paniagua 
Médico Pediatra - "Hospital Santa Cruz". Caja Petrolera de Salud.

 *Dr. Francisco León Arze 
Médico Pediatra - "Hospital Santa Cruz" Caja Petrolera de Salud

 *Dr. Carlos Barañado Ríos 
Médico Pediatra - "Hospital Santa Cruz" Caja Petrolera de Salud
 
*Dr.Walter Montero Justiniano
Residente de Pediatría - "Hospital Santa Cruz" Caja Petrolera de Salud

*Dr. Juan Pablo Hayes Dorado 
Residente de Pediatría - "Hospital Santa Cruz" Caja Petrolera de Salud

 

País de origen: Bolivia 

Summary

Autoimmune hepatitis is a chronic syndrome commonly associated with hypergammaglobulinemia and diverse circulating autoantibodies. Generally, there is favorable response to immunosupressant therapy and the absence of viral infection is characteristic. 

We describe the case of an adolescent of 12 years of age, under the care of the Santa Cruz Hospital Pediatric Service. 

She presented with hyporexia, abdominal pain, postprandial vomiting and conjunctival icterus. Lab tests revealed an increased level of aminotransferase, which lead us to the diagnosis of acute viral hepatitis. Six months later there appeared vascular spiders in the facial region and splenomegaly. Aminotransferase level was persistently elevated. A serology panel for hepatitis B and C virus  was negative. IgG level was >1.5 times higher than normal. ANA, ASMA antibodies were >1/20. she was admitted for a liver biopsy.

Clinical development, hypergammaglobulinemia , certain histology findings, favorable response to immunosuppresant therapy as well as the absence of viral antibodies and hepatoxic drugs led us to the diagnosis of autoimmune hepatitis. 

Resumen 

La hepatitis autoinmune es un síndrome crónico que se asocia frecuentemente a hipergammaglobulinemia y a diversos autoanticuerpos circulantes; generalmente la respuesta a la terapia inmunosupresora es favorable y es característica la ausencia de infección viral.

Describimos el caso de una adolescente de 12 años de edad que fue atendida en el Servicio de Pediatría del "Hospital Santa Cruz", por presentar hiporexia, dolor abdominal, vómitos postprandiales e ictericia conjuntival; los exámenes de laboratorio revelaron elevación de las aminotransferasas, considerándose el diagnóstico de hepatitis viral aguda. 

Seis meses después aparecieron arañas vasculares en región facial y esplenomegalia; las aminotransferasas persistieron elevadas; un panel serológico para virus de la hepatitis B y C fue negativo; la IgG se encontró > 1.5 veces arriba de lo normal; los títulos de anticuerpos ANA, ASMA fueron > 1/20. Se hospitalizó para realizar una biopsia hepática.

La evolución clínica, la hipergammaglobulinemia, la presencia de ciertos hallazgos histológicos, la respuesta favorable al tratamiento inmunosupresor, así como la ausencia de anticuerpos virales y de medicamentos hepatotóxicos permitieron establecer el diagnóstico de hepatitis autoinmune.

Introducción

La hepatitis crónica se define como un síndrome necroinflamatorio del hígado, que persiste por lo menos 6 meses, sin remisión de la sintomatología ni de las alteraciones bioquímicas (1); la etiología de la hepatitis crónica puede ser viral (ej. Virus B, C, D y G), por drogas, metabólica, autoinmune y criptogénica (9); el diagnóstico etiológico puede realizarse con una buena historia clínica, con un examen médico minucioso y con marcadores serológicos (17).

La hepatitis autoinmune se conocía, en el pasado, como "hepatitis crónica activa tipo autoinmune"; actualmente se prefiere el término de "hepatitis autoinmune", sin el calificativo de crónica porque sabemos que es una enfermedad crónica a "priori" (10), ya que se ha demostrado que, aún con sintomatología clínica de menos de seis meses de evolución, hay signos de cronicidad en la biopsia hepática (3).

La hepatitis autoinmune es un síndrome que se caracteriza por su predominio en mujeres, por su asociación con hipergammaglobulinemia policlonal, diversos autoanticuerpos circulantes y por su predisposición inmunogenética (HLA B8, DR3 o DR4) (13). En el hígado se observa una lesión necroinflamatoria acentuada, con predominio de células plasmáticas y predisposición de los hepatocitos a formar "rosetas" (3).

De acuerdo al "Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune", el diagnóstico definitivo de hepatitis autoinmune requiere de laboratorio e histología compatibles, hipergammaglobulinemia , ausencia de marcadores virales, antecedentes negativos de consumo de alcohol, ausencia de exposición a productos de la sangre y a medicamentos hepatotóxicos, en presencia de un cuadro clínico sugestivo (5, 7, 12).

Criterios Definitivos Del "Grupo Internacional De Hepatitis Autoinmune" Para El Diagnostico De Hepatitis Autoinmune (click sobre la imagen para ampliar)

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(Click sobre la imagen para ampliar)

Material

Se compone de 418 casos clínicos de gastroduodenitis hemorrágica (GDH) atendidos en los siguientes centros asistenciales de Buenos Aires, Argentina:

  1. Hospital José María Bosch, como médico interno de Cirugía de urgencia (1960 al 67)
  2. Hospital Juan A. Fernandez como médico interno del Servicio de Medicina y Cirugía de Urgencia (1968 al 70)
  3. Hospital Parmenio Piñero como Jefe del Departamento de Medicina y Cirugía de Urgencia (l970 al 71)
  4. Hospital Teodoro Alvarez como Jefe del Departamento de Cirugia (1971 al 81)
  5. Hospital Francisco Santojanni como Jefe del Departamento de Cirugía (1981 al 91)
  6. Centro Privado de Medicina Integral como Jefe de Cirugía (1970 al 88)
  7. Práctica privada

Observación Clínica

Paciente de 12 años de edad, de sexo femenino, que fue atendida en la consulta externa pediátrica del "Hospital Santa Cruz", Caja Petrolera de Salud, por presentar un cuadro clínico de aproximadamente un mes de evolución, caracterizado por hiporexia, dolor abdominal, vómitos postprandiales ocasionales e ictericia conjuntival; se diagnosticó hepatitis, confirmada laboratorialmente (aminotransferasas elevadas). 

Después de un mes, la paciente asistió nuevamente a consulta médica por la exacerbación del cuadro clínico inicial; se determinaron los niveles plasmáticos de las aminotransferasas, los cuales persistieron elevados; se solicitaron marcadores virales, que no llegaron a realizarse por la inasistencia de la paciente a laboratorio. Posteriormente (a los seis meses de iniciado el cuadro clínico) se internó en el Servicio de Pediatría del hospital, por presentar arañas vasculares en región facial y esplenomegalia.

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Figura N° 1 Ecografía Abdominal
Hígado con Patrón Ecográfico Alterado
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Los estudios laboratoriales reportaron: ASST: 507 U/L, ALT: 550 U/L, bilirrubina directa: 1.26 mg/dl, bilirrubina total: 2.06 mg/dL, tiempo de protrombina prolongado (actividad del 58%), globulina 4.9 g/dL, relación albúmina/globulina: 0.69, globulinas gamma: 3.44 (normal, hasta 1.44), IgG: 711.7 UI/mL (normal, 86-230) y gamma-glutamil-transferasa: 80 U/L (normal, 4.22). Se informaron "negativos": Anti HAV IgM, HBsAg, anti HBs, anti HBc total e IgM, anti HCV, CMV, virus de Epstein Barr, VIH; VDRL, serología para Brucella Abortus, gota gruesa Plasmodium, serología para Tripanosoma y células L.E. 

Se informaron "normales": C3 y C4 . Se informaron " positivos": Anti HAV IgG, ANA (anticuerpos antinucleares): 1/320, anti ds DNA: 44.2 (normal, < 40), anti ss DNA: 344 (normal,< 99), ASMA (anticuerpos antimúsculo liso): 1/80. 

Examen general de orina: Urobilinógeno (++). Informe de la ecografía abdominal: Hígado de ecogenicidad aumentada, con patrón ecográfico alterado (figura N° 1), venas suprahepáticas de calibre y trayecto normal, vena porta de calibre aumentado con flujo doppler carácterístico (figura N° 2),  páncreas dentro de parámetros normales, bazo aumentado de tamaño, con una longitud de +- 19 cm, de ecoestructura homogénea; muestra el hilio con vasos muy dilatados y con flujo porta predominante (figura N° 3).

otterb3.jpg (8077 bytes)
Ecografía Abdominal
Vena Porta de Calibre Aumentado.
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otterb2.jpg (7537 bytes)

FIGURA N° 3 Ecografía Abdominal
Hilio Esplénico - Flujo
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Informe de la endoscopía esófago-gástrica: Calibre y peristaltismo normales; a nivel del cardias se visualiza una prominencia de las venas esofágicas.  Conclusión

Se realizó una biopsia hepática; el informe anátomo-patológico: "Hepatitis crónica activa con marcados trazos de fibrosis conformando cirrosis septal incompleta y de tipo macronodular". El tratamiento instaurado: Prednisona, 2 mg/kg/día en sola dosis por la mañana, y azatioprina, 1.5 mg/kg/día. La evolución fue favorable; la sintomatología se atenuó y las aminotransferasas se normalizaron en nueve semanas; actualmente, la paciente recibe prednisona, 1 mg/kg/día, y azatioprina, 1.5 mg/kg/día, dividido en tres dosis.

Discusión

Se desconoce la incidencia real de la hepatitis autoinmune y su etiología exacta; son menos fre- cuentes que las de origen viral; las niñas se afectan 3 veces más que los niños (2). La enfermedad es muy activa, presentando frecuentemente sintomatología clínica; la rapidez y la importancia de la destrucción del hígado queda demostrada por el hecho de que la mayor parte de los enfermos tiene ya una cirrosis al momento del diagnóstico. 

La mayoría de los casos se presentan con una sintomatología similar a la de una hepatitis viral aguda; el resto de los pacientes tiene un comienzo insidioso con astenia, anorexia o pérdida de peso, pudiendo existir también fiebre y dolor abdominal (2). La ictericia persistente es la alteración más constante en pacientes pediátricos, tanto en los de inicio agudo como insidioso; el 90% de los pacientes tiene ictericia y hepatoesplenomegalia en la primera visita (2).

Para la aparición de una hepatitis autoinmune debe coexistir una predisposición genética multifactorial y un factor desencadenante, que podría ser una infección viral o la acción de un tóxico actuando como hapteno, de tal forma que la unión del fármaco o de su metabolito, normalmente no inmunógenos al hepatocito, producirá un complejo antigénico previamente inexistente que estimularía al sistema inmune (15). Esto supone una respuesta inmunológica tanto de índole humoral como celular, en cuyo origen podría haber un defecto, bien en los linfocitos T inductores de la supresión (CD4) o bien de los linfocitos T supresores propiamente dichos (CD8) (15). El mecanismo por el cual un fármaco puede inducir esta anomalía autoinmune es variable. 

Un primer mecanismo podría ser a través del daño inicial leve del hepatocito por acción directa tóxica del fármaco, con la consiguiente liberación de constituyentes celulares inmunógenos, desencadenando una reac- ción autoinmune contra hepatocitos normales (18). Otra posibilidad es que el fármaco o su metabolito presenten una reacción cruzada con un epítopo de la superficie del hepatocito normal, desencadenando una reacción inmunológica sobre un hepatocito "espectador inocente". En cualquier caso, el reconocimiento antigenico por parte del sistema inmune sería inapropiado e implicaría una pérdida de tolerancia (18).

La presencia de otras manifestaciones autoinmu- nes, que ocurre aproximadamente en un 25% de los casos, puede preceder o seguir al desarrollo de los síntomas de enfermedad hepática, siendo las más frecuentes: diabetes, vitiligo, anemia hemolí- tica y tiroiditis (2). Las características histológicas de la hepatitis autoinmunitaria son prácticamente indistinguibles de la hepatitis viral crónica (4); presenta todo el espectro de la hepatitis crónica; los pacientes frecuentemente presentan una enfer- medad agresiva, con grandes áreas de colapso parenquimatoso, necrosis fragmentaria intensa y un infiltrado con abundantes células plasmáticas (4). Si bien no hay cambios histológicos patognomónicos de hepatitis autoinmune, la asociación de ciertos hallazgos permite sospecharla. 

Entre éstos, destacan (3):

A) El infiltrado inflamatorio mononuclear con predominio de células plasmáticas en los espacios porta, en los lobulillos y en las áreas periportales.
B) La necrosis de la placa limitante.
C) La "actividad" lobulillar con formación de rosetas.

Se distinguen varios tipos de hepatitis autoinmune según el tipo de anticuerpos que se encuentran en el suero de los pacientes y que sirven para establecer el diagnóstico (5,7)

clasificacion.gif (11442 bytes) Clasificación de las Hepatitis Autoinmune
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Se realizará el diagnóstico diferencial de la hepatitis autoinmune con las hepatitis virales crónicas (causadas por HBV, HCV, HDV, HGV, citomegalovirus y virus de Epstein Barr), hepatitis inducidas por drogas (anticonvulsivantes, fármacos antitubérculos, etc.), enfermedad de Wilson, hemocromatosis y deficiencia de alfa 1 antitripsina (14).

Se han realizado estudios controlados de tratamiento farmacológico de la hepatitis autoinmune en adultos, pero no en niños; de cualquier modo, estudios retrospectivos realizados en la infancia y adolescencia sugieren que el tratamiento inmunosupresor es beneficioso (16). El objetivo del tratamiento consiste en suprimir o eliminar la inflamación hepática con el menor número de efectos secundarios (16). Para conseguir normalizar el funcionalismo hepático es preciso administrar prednisona y azatioprina (1.5 mg/kg/día), un agente ahorrador de dosificación esteroide (8). 

El tratamiento inmunosupresor es a largo plazo y probablemente indefinido (8). La experiencia durante los últimos años recomienda, como pauta, la administración de prednisona, 2 mg/kg/día (máxima 60 mg) en una sola dosis por la mañana, y azatioprina, 1.5 mg/kg/día. Si el paciente responde al tratamiento, la sintomatología se atenúa y los valores de aminotransferasas se normalizan en 8 a 12 semanas; la gammaglobulinas tardan más en volver a las cifras normales, y lo mismo ocurre con la desaparición de los autoanticuerpos (2). Una vez que se ha conseguido el control de la enfermedad, se puede disminuir la dosis de prednisona hasta 1 mg/kg/día, durante un periodo de 2 a 4 meses, pasando posteriormente a la corticoterapia de mantenimiento en dosis de 0.5 a 1 mg/kg en días alternados. 

La azatioprina se mantiene en la misma dosis inicial, debiendo disminuir sólo en caso de efectos hematológicos adversos (2).

La evolución de la hepatitis autoinmune cursa con sucesivas exacerbaciones de ciertas manifestaciones clínicas y alteraciones analíticas. En un pequeño porcentaje de los enfermos la lesión se estabiliza, pero siempre existe la amenaza de un nuevo brote. Generalmente es una enfermedad grave que puede llevar a la muerte en un plazo relativamente corto por insuficiencia hepatocelular si no se instaura un tratamiento adecuado (2). La corticoterapia, acompañada de dosis bajas de azatioprina, mejora las manifestaciones clínicas, bioquímicas e histológicas en la mayoría de los enfermos y prolonga la supervivencia de gran parte de los pacientes con enfermedad grave (16). La hepatitis autoinmune responde bien a la terapia asociada de prednisona y azatioprina, y la supervivencia a los 10 años es del 65 al 90% (6). Los tipos de hepatitis IIb y IIc responden al.

Bibliografía

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  • 18--VETTER D, GERVAIS A, HABERSETZER F. et al. Hepatites auto-inmunes. Nouveaux aspects physiopathologiques et cliniques. Gastroenterol Clin Biol; 18: 429-436; 1994
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Revisado:01/07/2008